生理时钟的故事:把自己关在黑暗洞穴一个月的「现代睡眠研究之父

2020-07-24    收藏279
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在生命演化出来前,因地球的自转周期(大约24小时)而有的日夜变化就已经存在了,而生命的演化也自然地把这个日夜变化节律带入生命的起源──DNA中,从简单的细菌到複杂的灵长类,都有大约24小时节律的生理时钟在体内调控着一切,让我们对环境的节律性变化有更好的适应能力。

关于我们人的生理时钟的研究,起始于一位充满好奇心的睡眠研究者,问了一个聪明的问题,并且实际把他的想法测试在自己的身上。这位研究者叫做Nathaniel Kleitman,又被尊为现代睡眠研究之父。为了证明我们人身体内也有着生理时钟,在1938年时,NK和他的研究助手花了一个月的时间,待在地底下阳光照不到的洞穴里(Mammoth Cave),纪录睡眠/清醒周期与体温日夜变化周期。他的好奇心照亮了我们对人类生理时钟的探索。

20年后,Jürgen Aschoff和Rütger Wever重现了NK经典的实验,但是改用比较舒适的实验室环境,而不需要求试验者回去洞穴里,并且记录他们的睡眠/清醒时间、体温、排尿的量与时间以及其他的生理指标。虽然不是地底的洞穴,这个人造的实验室环境一样没有阳光的照射来重设每天的生理时钟。在阳光照射不到的实验室环境里,他们的纪录清楚指出,即使没有阳光的变化给予时间上的暗示,睡眠/清醒周期与体温日夜变化的节律,依旧能够维持大约24小时的时间。不一样的地方是,睡眠/清醒周期不再是一天中固定的时间,而是每天往后延迟一点时间(比如说,第一天早上7点自然醒;第二天是7点40分自然醒,第三天是8点20分自然醒……一天比一天晚一点)。他们的结果让我们对人类生理时钟有了的第一个层面上的了解:

除了之前文章介绍的手錶型动作感测器(activity watch),褪黑激素(melatonin)应该是许多人想到能作为对生理时钟测量的指标之一。这个由松果腺(pineal gland)所分泌的贺尔蒙的确是非常好的选择:唾液与血液都能够测得到,所以样本的採集并不会太困难。正因为小至细胞(如细胞週期),大致个体的的行为(如睡眠/清醒)都能看到生理时钟调控的证据,除了文章说到的体温变化、排尿量等,血糖变化、血压变化等也都是能作为评量生理时钟的生物指标(biomarkers)之一,视研究的问题而会有不同的选择。

在2010年时,日本的研究团队也发明出了用毛髮的毛囊检验时钟基因活动的方法(图1.)。他们的研究论文中显示,从头髮或鬍子中的毛囊所萃取出的基因活动资讯,不仅有日夜节律的变化,当受试者的睡眠/清醒周期被干扰时,毛囊的时钟基因的节律也出现被干扰的迹象。他们的研究让科学家们在评估人类的生理时钟时,又多了一项非侵入式的方法。

生理时钟的故事:把自己关在黑暗洞穴一个月的「现代睡眠研究之父图片来源:作者提供
图1. 用毛髮的毛囊检验时钟基因活动。详细的原文可以参考Akashi et al. 2010 doi:10.1073/pnas.1003878107

问卷也是科学家採用的方法之一。许多的问卷的设计方向是评估受试对象的生理时钟类型(chronotype),也就是之前文章介绍过的早起型的百灵鸟或是晚睡型的猫头鹰。二分法虽然有準确度上的限制,但也有着较易理解的优势:我们可以把这个二分法想像成彩虹光谱的两端,有些人可能是很偏光谱尾端的红色(极端百灵鸟)或紫色(极端猫头鹰),但是大部人多分布在中间附近的位置。也就是说,大部人是小百灵鸟或小猫头鹰,而且身体具有弹性调整作息的能力。最具代表性的问卷是MEQ,在1976年所发明。M是英文的早晨(Morning),而E是英文的晚上(Evening),透过问卷中的19个问题,评估受试着可能是白灵鸟或是猫头鹰。

这样的问卷自然有着许多的限制与容易失真的缺陷,所以陆陆续续有其他的问卷被发明出来,包括把轮值夜班的影响也纳为考量之一。当社交时差的概念被发展出来后,在MCTQ的问卷中(于2003年被发表),周间(礼拜一到礼拜五)与周末(礼拜五晚上到礼拜日结束)的睡眠时间与其他作息的评量也被分了开来。很明显的,许多人的上班与休假的睡觉、起床时间是不同的。除此之外,在周间与周末花了多少时间在户外接受阳光的照射,也纳入了这个比较新的问卷之中。

生理时钟的故事:把自己关在黑暗洞穴一个月的「现代睡眠研究之父
图2. 二分法的生理时钟类型。图为简单的卡通示意图,对生理时钟类型的更多介绍可以参考之前的文章
参考资料Kleitman, N., Sleep and wakefulness, The University of Chicago Press, ChicagoWright H et al. Relationship between dim light melatonin onset and the timing of sleep in sleep onset insomniacs. Sleep Biol Rhythms. 2006;4:78-80.Akashi et al. Noninvasive method for assessing the human circadian clock using hair follicle cells. PNAS 2010 107 (35) 15643-15648; published ahead of print August 23, 2010, doi:10.1073/pnas.1003878107Matsumura et al. Estimation methods for human circadian phase by use of peripheral tissues. Hypertension Research 39, 623–627 (2016) doi:10.1038/hr.2016.68Roenneberg et al. Life between Clocks: Daily Temporal Patterns of Human Chronotypes. Journal of Biological Rhythms. Vol 18, Issue 1, pp. 80 – 90.

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